Antiviral strategies combining antiretroviral drugs with RNAi-mediated attack on HIV-1 and cellular co-factors

      دانلود مقاله در فرمت پی دی اف

 مشاهده مقالاتی که بسیار مرتبط با این مقاله هستند

 جستجو و دانلود کتاب های مرتبط با این مقاله از سایت بوک یار

     ترجمه فارسی را دوزبانه مشاهده کنید

  این ترجمه کامپیوتری بوده و نیاز به ویرایش دارد

Abstract: To improve the care of HIV-1/AIDS patients there is a critical need to develop tools capable of blocking viral evolution and circumventing therapy-associated problems. An emerging solution is gene therapy either as a stand-alone approach or as an adjuvant to pharmacological drug regimens. Combinatorial RNAi by multiplexing antiviral RNAi inhibitors through vector-mediated delivery has recently shown significant superiority over conventional mono-therapies. Viral as well as cellular co-factor targets have been identified, but they are generally attacked separately. Here, we hypothesized that a mixture of shRNAs directed against highly conserved viral RNA sequences and the mRNAs of cellular components that are involved in HIV replication could restrict mutational escape by enhanced synergistic inhibition. We screened for potent silencer cocktails blending inhibitors acting scattered along the viral replication cycle. The results show enhanced and extended suppression of viral replication for some combinations. To further explore the power of combinatorial approaches, we tested the influence of RNAi-mediated knockdown on the activity of conventional antiretroviral drugs (fusion, RT, integrase and protease inhibitors). We compared the fold-change in IC50 (FCIC50) of these drugs in cell lines stably expressing anti-HIV and anti-host shRNAs and measured increased values that are up by several logs for some combinations. We show that high levels of additivity and synergy can be obtained by combining gene therapy with conventional drugs. These results support the idea to validate the therapeutic potential of this anti-HIV approach in appropriate in vivo models.

Keywords: HIV-1, Gene therapy, shRNAs, Antiretroviral drugs, Drug RNAi combination therapy, Cellular co-factors,

ترجمه چکیده : به منظور بهبود مراقبت از بیماران HIV-1/AIDS یک نیاز حیاتی برای توسعه ابزار قادر به مسدود کردن تکامل ویروسی و دور زدن مشکلات مربوط به درمان وجود دارد. راه حل در حال ظهور ژن درمانی یا به عنوان یک روش مستقل و یا به عنوان یک کمکی به رژیم های مواد مخدر دارویی است. های RNAi ترکیبی های چندگانه مهار کننده های RNAi ضد ویروسی از طریق تحویل بردار واسطه به تازگی برتری قابل توجهی بیش از معمولی مونو درمان نشان داده شده است. اهداف شرکت عامل ویروسی و همچنین تلفن همراه شناسایی شده اند، اما آنها به طور کلی به طور جداگانه حمله کردند. در اینجا، ما فرض است که مخلوطی از shRNAs علیه توالی RNA ویروسی بسیار حفاظت شده و mRNA ها از اجزای سلولی هستند که در تکرار HIV درگیر می تواند فرار از جهش های مهار به همکاری افزایش یافته است محدود. ما برای کوکتل به صدا خفه کن قوی ترکیب مهارکننده اقدام در طول چرخه تکثیر ویروس پراکنده به نمایش. نتایج نشان می دهد افزایش و گسترش سرکوب تکثیر ویروسی برای برخی از ترکیبات. قدرت از روش های ترکیبی برای بررسی بیشتر، ما تاثیر فلج RNAi با واسطه در فعالیت داروهای ضد رترو ویروسی معمولی (همجوشی، RT، اینتگراز و مهار کننده های پروتئاز) تست شده است. ما برابر تغییر در IC50 (FCIC50) از این داروها در رده های سلولی پایدار بیان ضد HIV و ضد میزبان shRNAs و افزایش ارزش که توسط چند سیاهههای مربوط به برخی از ترکیب های اندازه گیری مقایسه شده است. ما نشان می دهد که سطح بالایی از جمع و همکاری را می توان با ترکیب ژن درمانی با داروهای متعارف به دست آمده. این نتایج ایده به اعتبار پتانسیل درمانی از این روش ضد HIV در مناسب در مدل های داخل بدن پشتیبانی. (این متن توسط ماشین ترجمه شده است لذا ممکن است نیاز به ویرایش داشته باشد)